השנה של האלצהיימר: האם אנו בדרך לפתרון חידת המחלה?

מחלת האלצהיימר, הסוג החמור והנפוץ ביותר של דמנציה, היא אחת המחלות הנפוצות בזמננו, והיא מהווה גם היום, בפתחה של שנת תשע"ז, חידה לא פתורה. חוקרים מנסים זה עשרות שונים להבין את מנגנוני המחלה, כיצד נגרמת ההידרדרות הקוגניטיבית, ומנסים לפתח דרכים לטפל בה. בשנה החולפת נראה כי נעשה קפיצת דרך כבירה בתחום הזה, וחוקרים רבים מאמינים כי ההתקדמות שעשו, שרלוונטית בשלב זה רק לעכברים, תביא מזור גם למיליוני בני האדם הסובלים מאלצהיימר. עד כמה היום הזה קרוב, ומה חלקם של המדענים הישראליים במסע לתרופה?

עוד בנושא:
9 הגורמים שמעלים את הסיכון לחלות באלצהיימר
שינויים קיצוניים באישיות עלולים להיות סימן לאלצהיימר
פריצת הדרך בתרופה לאלצהיימר "מתאימה לחולים בתחילת הדרך"

אלצהיימר היא מחלה דגנרטיבית, שבה מצב המטופל מידרדר לאורך זמן, והיא לבסוף מובילה למותו. בעוד שמחלת האלצהיימר נמצאת במקום שישי ברשימת עשרת גורמי המוות המובילים בארה"ב, היא המחלה היחידה ברשימה הזו שאין שום דרך למנוע, לעצור או להאט את התקדמותה.

בארצות הברית, כחמישה מיליון בני אדם מעל גיל 65 חיים עם אלצהיימר, בעיקר נשים. לפי תחזיות, בשנת 2050 נתון זה יגיע לכדי 16 מיליון איש בארצות הברית, ו-115 מיליון בני אדם ברחבי העולם. בישראל, לפי הערכות של מכון ברוקדייל, כ-120 אלף איש חולים באלצהיימר.

בעשרים השנים האחרונות עמד במוקד חקר האלצהיימר חלבון המכונה עמילואיד בטא, שהצטברות שלו (פלאק) התגלתה במוחותיהם של חולי אלצהיימר בניתוחים שלאחר המוות. הנחת העבודה של חוקרי האלצהיימר הייתה כי הצטברות הפלאק של חלבון זה היא שגורמת לבעיות הקוגניטיביות המזוהות עם אלצהיימר, וכי סילוק אותם מרבצים ישפר את מצב החולים. בעקבות הנחה זו, החלו לפתח טיפולים ותרופות, שתפקידם לסלק את הצטברויות הפלאק. בין השנים 2002 ל- 2012 עבדו חוקרים ללא הרף בניסיון לפתח תרופות לעיכוב התפתחות המחלה או טיפול בסימפטומים, אך לבסוף מרבית מחקרי התרופות הופסקו או נגנזו.

עתה, חוקרים מנסים להבין את אופן פעילותו של החלבון בצורה מורכבת יותר, כמו גם את יתר המנגנונים הפועלים בזמן המחלה ולאתר את הגורמים הפיזיולוגיים המעורבים בכך. מחקרים אלה נערכו ביתר שאת בשנה האחרונה, כאשר לא מעט מהם הציעו זווית משלהם להסתכלות על המחלה - בהם בולטים גם מחקריהם של שתי חוקרות ישראליות.

פרופ' שירה כנפו, ראש המעבדה לקוגניציה מולקולרית ותאית באוניברסיטה של חבל הבסקים בספרד, החליטה לנסות לחקור את המנגנונים המעורבים בהתפתחות המחלה בהתמקדות בסינפסות במוח, האזור בו נפגשים תאי-עצב ומתבצעת התקשורת ביניהם באמצעות אותות כימיים.

קיבלתי השראה ממאמר שכתב אחד החוקרים הכי חשובים בתחום, פרופ' דניס סלקו, בשנת 2002", מספרת פרופ' כנפו. "הוא טען טענה, שהייתה אז חדשה, שאלצהיימר היא בעיה בתקשורת בין התאים, וכינה את המחלה כשל סינפטי", הוסיפה. המאמר עודד אותה לחקור את המחלה מזווית חדשה. "במהלך כל הקריירה עבדתי על סינפסות ועיבוד מידע וזיכרון, אחרי שקראתי את המאמר של סלקו עשיתי אחד ועוד אחד וחשבתי שאם במחלת האלצהיימר יש כשל סינפטי, כדאי שנעבוד ישירות על הסינפסות ולא על גורמים אחרים, ואם נוכל לחזק את הסינפסות אולי גם נוכל לשקם גם את הזיכרון", סיפרה.

במוח קיימות טריליוני סינפסות, שעשויות בכל רגע נתון להתחזק או להיחלש, כחלק מתהליכים של למידה וזיכרון. "באלצהיימר קיים חוסר איזון - יש היחלשות משמעותית יותר של הסינפסות מאשר התחזקות שלהן", אמרה פרופ' כנפו. היא וצוותה עבדו במשך כחמש שנים על המחקר, ופיתחו מנגנון חדשני המאפשר "לעקוף" את האלצהיימר בשלביו המוקדמים, בדגש על הסינפסות.

"רוב האנשים שמתעסקים באלצהיימר מנסים להוריד את רמת העמילואיד בטא, וזה חשוב כי זה יכול למנוע את מות התאים, אבל אנחנו החלטנו במודע לא להתעסק בזה כי יש מספיק אנשים שעוסקים בכך, והחלטנו להתמקד בסינפסות, כשהמטרה אינה למנוע מוות של תאים, אלא חיזוק הקשרים בין התאים שקיימים. חשבנו שייתכן שאם נחזק את הקשרים במוח, גם אם חלק מהתאים ממשיכים למות, יהיה שימור של הזכרון", הסבירה פרופ' כנפו.

בשנת 2010 צוות המחקר של כנפו גילה שמולקולה מסוימת, חלבון אנטי-סרטני בשם PTEN, נכנס לסינפסות במוח ומדכא אותן בתהליך נורמלי שמתרחש במוח כל הזמן, וביקשו להבין אם התהליך הזה מתרחש ביתר שאת במחלת האלצהיימר וכיצד ניתן למנוע אותו. במהלך חמש שנים היא וצוותה הצליחו לאתר את המנגנון בו PTEN נכנס לסינפסות ומדכא אותן כחלק מהמחלה, ולפתח תרופה המעכבת את פעילות PTEN שהוזרקה למשך שלושה שבועות למוחם של עכברים עם "אלצהיימר" במצב התחלתי.

"באופן די דרמטי אצל העכברים האלה הזיכרון היה מושלם, כמו אצל עכברים רגילים", סיפרה. מחקרם של פרופ' כנפו וצוותה התפרסם בינואר השנה בכתב העת המכובד Nature Neuroscience. המאמר עורר הדים, הן בקרב הקהילה המדעית (המאמר נבחרת לבחירת העורך במגזין Science Signaling) והן בקרב הציבור הרחב.

פריצת דרך ישראלית נוספת שאירעה השנה הגיעה ממכון וייצמן למדע. פרופסור מיכל שוורץ, מומחית לנוירו-אימונולוגיה עמדה בראש צוות חוקרים שפעל במשך 20 שנה ופרסם את ממצאיו בינואר השנה בכתב העת Nature Medicine. מחקרה של פרופ' שוורץ מצא קשר חדשני בין טיפול אימונותרפי, שבו משתמשים לטפל בסרטן, לאלצהיימר.

צוותה של פרופ' שוורץ גילה בעבר כי תאי מערכת החיסון אינם יוצרים דלקת במוח, כפי שנחשב, אלא נחוצים לצורך ריפויו ממחלות ניווניות. הם גילו גם כי תאי החיסון נחוצים לתפקוד המוח הבריא, וכי הם ממוקמים בנוזל ברקמה, אותה רקמה המאפשרת כניסת תאים של מערכת החיסון למוח. הם הבינו כי במוח החולה באלצהיימר, תאי מערכת החיסון נכנסים לנקות את הפלאק של העמילואיד בטא המצטבר במוח, וכי חסר חלבון שגורם לממשק הזה לפעול ומרסן בעצם את מערכת החיסון.

הם גילו כי הטיפול האימונותרפי נגד סרטן שנועד לנטרל את הריסון של מערכת החיסון (ולתקוף, בסרטן, את תאי הגידול) עשוי להיות יעיל כטיפול לאלצהיימר. הם ראו כי תאי מערכת החיסון העובדים ללא ריסון במוחם של עכברים "מנקים" את הפלאק העמילואידי, וכי העכברים חזרו לפעילות קוגניטיבית מלאה.

בינואר, עם פרסום המחקר, שיתפה פרופ' שוורץ לוואלה! בריאות את ההתרגשות מהתגלית. "הגילוי הוא פרי מחקר של 20 שנה ולכן הוא מאוד מרגש", אמרה אז. "הוא שובר קונספציה שהייתה זה שנים שיש לדכות את מערכת החיסון בנוגע לאלצהיימר, אנחנו אומרים ההפך: יש לחזק את מערכת החיסון". היא הוסיפה כי היא אופטימית לתרגם את ההצלחה שנצפתה אצל עכברים לבני אדם.

התגלית של פרופ' שוורץ מתכתבת עם מחקרים קודמים שרמזו כי מערכת החיסון עשויה לשחק תפקיד מפתח בהתפתחות האלצהיימר. מוקדם יותר השנה, מדענים גילו כי בקרב אנשים הסובלים מסוכרת, המשפיעה על המערכת החיסונית, הסיכוי לפתח דמנציה גבוה ב-65 אחוזים. מחקר נוסף מצא כי אצל חולי אלצהיימר הסובלים תדיר מזיהומים עמם נאלצת להתמודד מערכת החיסון, ההידרדרות בזיכרון הייתה גדולה פי ארבעה מאחרים בתקופה של שישה חודשים, לעומת חולים עם רמות זיהום נמוכות.

לאחרונה, בודקים חוקרים את התפקיד שגנים עשויים למלא בהתפתחות המחלה. מחקרים הראו למשל כי מרבית המקרים בהם מחלת האלצהיימר מתפתחת בגילאים מוקדמים מהרגיל, גילאי 40 ו- 50 (early onset Alzheimer's) הם תורשתיים, מצב המכונה Familial Alzheimer's Disease (FAD).

מאמר שפורסם לפני שנה בכתב העת Nature Genetics תיאר 11 גנים ומוטציות שנמצאו בשלושה כרומוזומים שקשורים להתפתחות לא תקינה של חלבונים במוח, ומעלים את הסיכון לחלות המחלה. חלק מהמוטציות הגנטיות הללו נמצאות בקרב נשים במידה גדולה יותר מאשר אצל גברים, ובקרב אנשים שחורים יותר מלבנים.

עדיין לא ברור באיזה אופן הגנים הללו מעלים את הסיכון לחלות במחלה, אך התקדמות בטכנולוגיית הדימוי אפשרה לחוקרים לבחון מקרוב את הפתולוגיה של חולי אלצהיימר במוח החי, ובמהלך השנים האחרונות מחקרים שבוחנים את הקשר בין הגנים למחלה זיהו וריאציות של הגן שמשחקות תפקיד כלשהו בהתפתחות המחלה.

מחקרים כאלה מתחילים לפתור את התעלומה של מה גורם לחלבונים הדביקים להצטבר במוח מלכתחילה, מדוע תאי עצב מתים, והאם ישנם מרקרים (סימנים ביולוגיים) גנטיים שמסמנים מי מאיתנו נמצא בסיכון הגדול ביותר לאובדן הזיכרון בגיל מבוגר.

ככל שהמחקר מתקדם ומפוענחים הגורמים המעורבים במחלה, ניתן לנסות ולהציע טיפול. מחקר שנערך לאחרונה בידי חוקרים אוסטרליים מאוניברסיטת פלינדרס באדלייד, בשיתוף פעולה עם חוקרים מאוניברסיטת קליפורניה באירוויין, מציע כי חיסון כנגד המצב עשוי להפוך למציאות תוך חמש שנים. הם עיצבו חיסון שיעורר את מערכת החיסון לייצר נוגדנים שישמשו כמעין "משאיות גרירה" לפלאק העמילואיד בטא שמצטבר במוח, ויפנו אותו מהדרך. אך, כאמור, זהו רק אספקט אחד של המחלה.

הבעייתיות המרכזית והביקורת לגבי מחקרים העוסקים באלצהיימר היא בשל כך שהניסויים נעשים על עכברים, וקשה להעריך כיצד, אם בכלל, ישפיעו על מוחם של בני אדם. בעוד שיש דמיון פיזיולוגי בין בני אדם ועכברים, חלק מהגורמים שמשערים כעת חוקרים שמשפיעים על המחלה - בהם אובדן התקשורת ומוות תאי המוח - אינו רלוונטי עבורם. כלומר, קל יותר להפוך את אובדן הזיכרון בקרב העכברים מאשר אצל בני אדם, שלהם מנגנונים נוספים שיש לחקור ולבחון את השפעתם.