חוקרים מאוניברסיטת תל אביב הצליחו לעכב את פעילותו של אנזים שממלא תפקיד משמעותי בהתפתחותן של מחלות ניווניות של המוח, בהן אלצהיימר, פרקינסון וטרשת נפוצה.
במחקר, שהובל בידי פרופ' חגית אלדר-פינקלמן מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית של האדם ולביוכימיה בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת תל אביב, הזריקו החוקרים לעכברים עם תסמיני אלצהיימר חומרים שפותחו במעבדה במטרה לנטרל את פעולת האנזים.
תוצאות המחקר, שפורסם החודש בכתב העת המדעי Science Signaling, הראו שיפור קוגניטיבי והתנהגותי והפחתה בתסמינים הפתולוגיים של המחלה.
עוד בנושא:
השנה של האלצהיימר: האם אנו בדרך לפתרון חידת המחלה?
שינויים קיצוניים באישיות עלולים להיות סימן לאלצהיימר
בשורה בתחום חקר המוח אותר מנגנון "עוקף אלצהיימר"
התבייתות על האנזים
מחקרים רבים ביססו את תפקיד המפתח שממלא האנזים גליקוזן סינתאז קינאז 3 (GSK-3) במחלות ניווניות של המוח. האנזים משתייך לקבוצת אנימיה המכונה קינאזים, שאחראים על הפעלת ובקרת תהליכים בתא באמצעות זירחון מולקולות, כלומר הוספת פוספט (יון הכולל אטום זרחן וארבעה אטומי חמצן) למולקולה נתונה. סימון מולקולות באמצעות תהליך זה מסייע לבקרה על מגוון תהליכים בתאים. בעבר כבר בוסס הקשר בין פעילות יתר של אותו אנזים לאלצהיימר, טרשת נפוצה, סוכרת ועוד.
"GSK-3 הינו אנזים מוכר, הממלא תפקיד חיוני בתהליכים שונים בתאי הגוף", הסבירה פרופ' אלדר-פינקלמן, והוסיפה כי פעילות בלתי מווסתת שלו עלולה לגרום לבעיות. "כאשר רמת פעילותו של האנזים גבוהה מדי הוא עלול לגרום לנזק משמעותי ואף למותם של תאים", אמרה.
האנזים משפיע על שני גורמים הקשורים למחלת האלצהיימר, משקעי החלבון המכונה עמילואיד בטא, ובחלקי חלבון הקרוי טאו שנמצא בתאי העצב. אצל אותם חולים, נוסף יותר מדי פוספט לחלבוני הטאו ומשקעי העמילואיד בטא, כך שהוא משפיע על התכונות שלהם וגורם להיווצרות המרבצים הרעילים הללו. הוא גם פוגע ביכולת הגוף לסלק ולפרק את אותם מרבצים רעילים.
בשנים האחרונות מיקדו חוקרים ברחבי העולם את מאמציהם בנטרול האנזים, מתוך הנחה כי עיכוב פעולתו תשפר את מצבם. אולם, המעכבים שהוצעו עד כה בידי מדענים פגעו בפעילותם של אנזימים אחרים וגרמו לתופעות לוואי.
"עד עכשיו פיתחו חומרים מעכבים שנקשרו למולקולות ה- GSK-3 באתר שאינו ספציפי דווקא לאנזים הזה, אלא מצוי על פני המולקולות של כל משפחת החלבונים אליה הוא משתייך, משפחת הקינאזות", הסבירה פרופ' אלדר-פינקלמן. "כתוצאה מכך, הם ניטרלו גם מולקולות אחרות בתא וגרמו לתופעות לוואי קשות. החומרים הללו הוגדרו כרעילים ולא הגיעו לשלב הניסויים הקליניים", הוסיפה.
החוקרים מאוניברסיטת תל אביב החליטו, לפיכך, לנסות גישה אחרת. "בחרנו לפתח חומרים ספציפיים המתחברים אך ורק למולוקולות של ה- GSK-3".
המולקולה כולאת את האנזים
החומרים המעכבים עליהם עבדו החוקרים במעבדה של פרופ' אלדר-פינקלמן מחקים את פעילותם של חומרי המטרה (סובסטרטים) של האנזים, חומרים ספציפיים שה- GSK-3 מתחבר אליהם באופן טבעי ומשפיע עליהם בתוך התא החי.
הם גילו כי האנזים מזהה את המולוקולה של החומר שפיתחו במעבדה כמולקולות מטרה, מתביית עליה ונקשר אליה. אך בעוד שבדרך כלל האנזים נקשר אל מולוקולות מטרה טבעיות הקיימות בגופונו ומשתחרר ממנה, המולקולה המלאכותית שהפיקו החוקרים כולאת את האנזים ואינה משחררת אותו, ומונעת את המשך פעילותו המזיקה.
החוקרים הלכו צעד נוסף ושדרגו את החומר המעכב לחומר חדש, פפטיד (שרשרת של חומצות אמינו) המכונה L807mts שהופך לחומר מעכב רק לאחר שה-GSK-3 נקשר אליו בתהליך הזרחון. "האנזים GSK-3 מזהה את מולקולות ה- L807mts כמולוקולת מטרה, מתביית ונקשר אליה ופועל עליה את פעולתו הטבעית במקרה זה זירחון והזירחון עצמו הופך את מולקולת המטרה למולקולה מעכבת", הסבירה פרופ' אלדר-פינקלמן. "במובן הזה, ה GSK-3 בעצם מייצר את החומר המעכב של עצמו", הוסיפה.
התפתחות זאת מאפשרת להבטיח כי החומר לא יפגע באנזימים אחרים, מאחר והמעכב ספציפי ל- GSK-3 המתביית עליו. החומר נבדק ולא השפיע על 139 סוגי אנזימים אחרים מאותה המשפחה של האזימים הקינאזים.
"שיפור קוגנטיבי משמעותי"
החומר ניתן לעכברים בטיפות מגיל חודשיים עד שישה חודשים (בעיות זיכרון מופיעות בקרב עכברים כבר בגיל ארבעה חודשים) וערכו להם לאחר מכן מבחנים קוגניטיביים.
החוקרים דיווחו כי העכברים במודל אלצהיימר (המפתחים תסמינים דמויי אלצהיימר) עליהם נוסו המולוקולות הראו שיפור קוגניטיבי והתנהגותי משמעותי, לצד הפחתה בתסמינים הפתולוגיים במוח, ירידה משמעותית במשקעי הבטא עמילואיד ובדלקתיות במוח המאפיינת חולי אלצהיימר.
כדי לבדוק האם החומר יעזור גם לבני אדם, על חברת תרופות לקחת חסות ולבדוק את החומר בניסויים קליניים בבני אדם. לאחר שלבים ראשוניים של ניסויים, אם המעכב יצלח אותם, הוא עשוי להפוך לטיפול באלצהיימר, מחלה שמדענים רבים פועלים ביתר שאת למיגורה בעשור האחרון.
"מדובר בסוג חדש לחלוטין של חומר מעכב עם יתרונות בולטים הוא ספציפי לחלוטין לחומר המעוכב, יעילותו גבוהה עד פי 50 מזו של קודמיו ויש לו תכונות 'תרופתיות' טובות הוא חודר לרקמות, יציב בדם ובמוח ומתפרק בגוף כחומר טבעי", סיכמה פרופ' אלדר-פינקלמן. "בזכות היתרונות האלה מדובר בחומר בעל פוטנציאל גדול לפיתוח תרופות, לקראת שימושים קליניים עתידיים", אמרה.
ד"ר סאטפן הגארטי מבית החולים הכללי של מסצ'וסטס בבוסטון קרא למחקר "ייחודי ומרגש", בראיון לאתר ALZFORUM המוקדש לחדשות בנושא אלצהיימר. והוא הוסיף כי השיטה החדשה שמציעים החוקרים הישראלים עשויה להועיל בטיפול נגד אלצהיימר אך גם להפרעות נוירופסיכיאטריות.