להפריע לדמנציה
אין לאן להימלט מהבשורות הרעות הנוחתות עלינו חדשות לבקרים על המחלה הנקראת אלצהיימר; שאין לה מרפא ולרוב אין לה טיפול, שאין דרך אמינה למנוע אותה, ושעשרות שנים היא הביסה את הטובים שבחוקרי מערכת העצבים בעולם. למרות מיליארדים רבים של דולרים שסוכנויות ממשלתיות, חברות תרופות ואשפי ביוטכנולוגיה משקיעים במחקר במטרה להמציא תרופות לאלצהיימר ולבחון אותן, 99.6% מכל אותם מאמצים נחלו כישלון מפואר ולא צלחו אפילו את שלב הבדיקות. ואם נדמה לכם שיש תקווה שאותן ארבע עשיריות האחוז הביאו לתגליות שאכן הגיעו לשוק - נסכים להסתפק גם בתרופה אחת יעילה נגד אלצהיימר, כן? - הניחו לזה. באיגוד האלצהיימר האמריקני (Alzheimer's Association), מנסחים את המציאות העגומה ללא כחל ושרק, "מאז שנת 2003 לא אושרה באמת אף תרופה חדשה לאלצהיימר, והתרופות המאושרות כיום לאלצהיימר אינן יעילות בעצירת המחלה או בהאטת התפתחותה". אף שארבע התרופות הקיימות לאלצהיימר "עשויות להקל את התסמינים כמו אובדן זיכרון ובלבול", הן מצליחות לעשות זאת "לפרקי זמן מוגבלים" בלבד.
אולי אתם מנסים לפשפש עכשיו בזיכרון ולחשוב מתי בפעם האחרונה שמעתם שמנהל המזון והתרופות אישר תרופה חדשה לאלצהיימר. אל תדאגו אם לא הצלחתם להיזכר - מתוך 244 תרופות ניסיוניות לאלצהיימר שנבדקו בין השנים 2010-2000 אושרה תרופה אחת בדיוק - ממנטין, וזה קרה ב-2003. וכפי שאסביר בהמשך, יעילותה מוגבלת לכל היותר.
כמו שאמרתי, עגום. אין פלא שהדבר האחרון שאנחנו רוצים לשמוע זו אבחנה של אלצהיימר. גבר אחד שאשתו דעכה בהדרגה לנגד עיניו בגלל מחלת האלצהיימר הניד את ראשו בעצב ואמר: "כל הזמן אומרים לנו שעובדים על פיתוח תרופות שיעכבו את התהליך - אבל מי רוצה את זה בכלל? אני אומר לך, לחיות עם זה יום אחרי יום זה הדבר האחרון שמישהו אמור לרצות".
מחלת האלצהיימר מופיעה תדיר בשיח הציבורי. בכתבות, בבלוגים ובפודקאסטים, ברדיו, בטלוויזיה ובקולנוע, בסרטים דוקומנטריים ובדרמה, אנחנו קוראים ושומעים סיפור אחרי סיפור על אלצהיימר. לצערי, לאף אחד מהם אין סוף טוב. אנחנו פוחדים מאלצהיימר יותר מאשר מפני כל מחלה אחרת, ויש לכך שתי סיבות לפחות.
הסיבה הראשונה: מחלת האלצהיימר היא המחלה היחידה - ברשימת עשר סיבות המוות הנפוצות ביותר בארצות הברית שאין לה טיפול יעיל. אילו הייתה לנו תרופה או התערבות אחרת שהיו משפרות ולו במעט את מצבם של האנשים עם אלצהיימר, שלא לדבר על ריפוי המחלה, הייתי מהלל אותה בראש חוצות. ואליי היה מצטרף כל מי שאהב מימיו מישהו שחלה באלצהיימר, כל מי שנמצא בסיכון לאלצהיימר וכמובן כל מי שהמחלה כבר התפתחה אצלו. אבל אין תרופות כאלה. אין לנו אפילו טיפול שימנע התפרצות של אלצהיימר בקרב אנשים שכבר סובלים מפגיעה קוגניטיבית סובייקטיבית או מפגיעה קוגניטיבית קלה (שני מצבים שלעיתים קרובות מקדימים התפתחות אלצהיימר).
קשה להאמין, נוכח ההתקדמות המרשימה בתחומי רפואה אחרים ב-20 השנים האחרונות - למשל בתחום הסרטן, ה-HIV/איידס או הסיסטיק פיברוזיס, מחלות קרדיווסקולריות - אבל נכון לכתיבת שורות אלה ב-2017, לא זו בלבד שמחלת האלצהיימר היא מחלה חשוכת מרפא, אין לנו אפילו שום אמצעי אמין המונע את התפרצותה או מאט את מהלכה. מכירים את נטייתם של מבקרי קולנוע וטלוויזיה ללעוג לדרמות על ילדים מלאכיים או על אימהות קדושות או על אבות אמיצים הנאבקים בסרטן, ובעזרת התרופה הפלאית האחרונה חוזרים לבריאות מלאה רגע לפני כתוביות הסיום? ברור שזה סנטימנטלי ודביק, אבל אנחנו בתחום האלצהיימר נשמח מאוד להתפשר על כזה סוף מתקתק תמורת שמץ של סיכוי לספק סוף טוב ואמין לתסריט.
הסיבה השנייה לכך שמחלת האלצהיימר מטילה מורא גדול כל-כך היא שלא מדובר בסתם עוד מחלה "סופנית". יש הרבה מחלות סופניות. החיים הם סופניים, כמאמר הבדיחה הידועה. אלא שאלצהיימר גרועה ממוות. שנים רבות, לעיתים גם עשרות שנים, לפני שנפתחת הדלת למלאך המוות העומד על המפתן עם החרמש, גוזלת מחלת האלצהיימר מקורבנותיה את תמצית אנושיותם ומטילה אימה על משפחותיהם. זיכרונותיהם, יכולת המחשבה שלהם, היכולת לחיות חיים מלאים ועצמאיים - הכול נעלם, בהידרדרות עגומה וממושכת לשפל מנטלי שבו הם כבר לא מזהים את האנשים הקרובים להם ביותר, את העבר, את העולם ואפילו את עצמם.
אל תפספס
הפרופסור לבלשנות, גיבורת הסרט "עדיין אליס" מ-2014, היא נשאית של מוטציה גנטית שהתגלתה ב-1995, מוטציה הגורמת להתפתחות אלצהיימר בגיל צעיר יחסית. אולי הזדמן לכם לקרוא על הצעדים הגדולים שביולוגים הצליחו להשיג בחקר הסרטן עם גילויים של גנים הקשורים לגידולים ופיתוח תרופות על בסיס אותן תגליות. אבל בכל הנוגע לאלצהיימר? התגלית ההיא מ-1995 לא הובילה אפילו לפיתוחה של תרופה אחת לאלצהיימר.
ויש עוד עובדה המייחדת את המחלה האיומה הזאת. 50 השנים האחרונות הביאו עימן ניצחונות רבים בביולוגיה מולקולרית ובחקר המוח ומערכת העצבים. ביולוגים הצליחו לפענח את הדרכים המורכבות המובילות לסרטן והמציאו מחסומים לרבות מהן. מיפינו את התהליכים הכימיים והחשמליים המתרחשים במוח והעומדים ביסודם של רגשות ומחשבות, פיתחנו תרופות יעילות, גם אם לא מושלמות, לדיכאון ולסכיזופרניה, לחרדה ולהפרעה דו-קוטבית. מובן שיש עוד הרבה מה ללמוד, ועוד המון מקום לשיפור בתרופות הקיימות כיום במאגר התרופות שלנו. אבל כמעט בכל מחלה יש תחושה חזקה שהמחקר לכל הפחות מתקדם בכיוון הנכון, שכבר הבנו את הבסיס, ושאף כי הטבע ימשיך להטיח בנו אתגרים קשים, הוא גם גילה לנו מהם כללי המשחק הבסיסיים. לא כך עם אלצהיימר.
ראיות מוצקות לכאורה מניסויים על חולדות ועכברים במעבדה הצביעו על כך שמחלת האלצהיימר נגרמת בגלל הרס של הסינפסות במוח עקב הצטברות רובד משקעים דביקים, המורכבים משברי חלבון בשם עמילואיד-בטא. מחקרים במעבדה הראו שעמילואיד-בטא נוצר במוח בשלבים, ושכל התערבות בשלבים הללו או הרס של רובדי העמילואיד יועילו ואולי אפילו ימנעו אלצהיימר. מאז שנות ה-80 התייחסו רוב חוקרי הנוירוביולוגיה לרעיון הבסיסי הזה, המכונה השערת העמילואיד, כמוסכמה רפואית שלטת. מפתחיו זכו בפרסים בשווי מיליוני דולרים, בשבחים מקיר לקיר ובמעמד יוקרתי באקדמיה. לרעיון נודעה השפעה עצומה בהחלטה אילו מאמרים ומחקרים על אלצהיימר יתפרסמו בכתבי עת רפואיים מהשורה הראשונה ואילו מחקרים יממן מכון הבריאות הממשלתי בארצות הברית (NIH), מקור המימון העיקרי למחקר ביו-רפואי.
אבל אז קרה הבלתי צפוי. כשחברות התרופות התחילו לנסות תרכובות שהתבססו, ולו במעט, על השערת העמילואיד, התוצאות נעו בין מתסכלות למבלבלות. בניסויים הקליניים, המוחות האנושיים לא הגיבו לתרכובות כמו שהיו אמורים להגיב על-פי המדריך שחילקו לנו. זה היה דבר אחד אם התרופות פשוט לא היו עושות את מה שלשמו יוצרו. אבל זה לא מה שקרה. במקרים רבים התרכובות (בדרך כלל נוגדנים שנקשרים לעמילואיד במטרה להסירו) דווקא עשו עבודה נהדרת בהסרת רובדי העמילואיד. או, אם מדובר בתרכובת שתוכננה לחסום את האנזים הדרוש ליצירת עמילואיד, היא הצליחה להשיג את המטרה הזאת. התרכובות הניסיוניות פעלו בדיוק לפי מה שהמפתחים שלהן התכוונו שיפעלו, בהתאם להנחיות המדריך החדש לעמילואיד שהתגלה, אבל מצבם של החולים לא השתפר ולפעמים, לא ייאמן, אפילו החמיר. מה שעלה שוב ושוב מהניסויים הקליניים (שעלותם, אגב, הגיעה לא פעם ל-50 מיליון דולר ויותר לניסוי אחד) הוא ההפך הגמור מכל מה שניבאו מחקרי מעבדה על בסיס השערת העמילואיד וכל המודלים של העכברים וכל התיאוריות של השערת העמילואיד. הקביעה שהעמילואיד הוא המטרה הייתה אמורה להיות כרטיס הזהב לריפוי אלצהיימר. זה לא קרה.
ההיצמדות צרת האופקים להשערת העמילואיד היא טרגית, וטרגית לא פחות היא הנחת היסוד הרווחת במיינסטרים של הרפואה שאלצהיימר היא מחלה אחת. כמחלה כזו, הטיפול הניתן על-פי-רוב הוא דונפזיל (אסנטה, ממוריט) ו/או ממנטין (אביקסה, ממוקס). דונפזיל היא תרופה מעכבת כולינאסטרז: היא מונעת מאנזים מסוים (כולינאסטרז) להרוס את האצטילכולין, חומר כימי במוח הנקרא נוירוטרנסמיטר - מוליך עצבי. נוירוטרנסמיטרים מעבירים אותות חשמליים בין הנוירונים (תאי העצב), וכך אנו חושבים, זוכרים, מרגישים ומתנועעים, ולכן הם חשובים לזיכרון ולכל תפקודי המוח. הרציונל של התרופה פשוט: במוחותיהם של חולי אלצהיימר קיימת ירידה ברמות החומר אצטילכולין. אם נחסום את האנזים (כולינאסטרז) המפרק את האצטילכולין, יהיה יותר אצטילכולין בסינפסות. ואז, בזמן שהמחלה זורעת הרס במוח, הסינפסות אולי יוכלו להמשיך לתפקד, לתקופה מסוימת.
הרציונל הזה אכן עובד במידה קלה מאוד אבל בכמה מגבלות חשובות. הראשונה היא שעצירת פירוק האצטילכולין אינה משפיעה על הגורם להמשך התפתחות האלצהיימר. השנייה היא שעל-פי-רוב המוח מגיב למעכבי כולינאסטרז כפי שמצופה ממנו להגיב, כלומר בייצור מוגבר של אצטילכולין. מן הסתם, עובדה זו מגבילה את יעילות התרופות (ועלולה להפוך לבעיה קשה אם מפסיקים ליטול את התרופות בבת אחת). השלישית, כמו כל התרופות, למעכבי כולינאסטרז יש תופעות לוואי לרבות שלשולים, בחילות והקאות, כאבי ראש, כאבים במפרקים, נמנום, אובדן תיאבון והאטה בקצב הלב.
בנוגע לממנטין, תרופה הפועלת גם כן על תרכובות כימיות ועל מולקולות במוח שאינן קשורות ישירות לפתופיזיולוגיה של מחלת האלצהיימר, אבל כמו דונפזיל היא עשויה להפחית (ואף לעכב) את תסמיני המחלה, לפרק זמן מסוים לפחות. התרופה ניתנת על-פי-רוב בשלבים מתקדמים של המחלה, לפעמים בשילוב עם מעכבי כולינאסטרז. ממנטין מעכבת את מעבר האותות החשמליים במוח מנוירון אחד לנוירון הסמוך באמצעות הנוירוטרנסמיטר גלוטמט. עיכוב התמסורת מצמצם את הנזק האקסיטוטוקסי של הגלוטמט, כלומר את התוצאה הרעילה המקושרת לפעילות העצבית. למרבה הצער, ממנטין עלולה גם לדכא את ההעברה הסינפטית החיונית להיווצרות הזיכרון, ולכן עלולה להזיק בהתחלה לתפקודים הקוגניטיביים.
העובדה החשובה ביותר היא שמעכבי כולינאסטרז וממנטין אינם משפיעים כלל על גורמי היסוד לאלצהיימר ואינם עוצרים את החמרת המחלה - ובוודאי אינם מרפאים אותה.
ואם לא די בזה, יש עוד בעיה, בסיסית יותר. אלצהיימר היא לא מחלה אחת. התסמינים אולי מצביעים על מחלה אחת, קיימים שלושה תת-סוגים עיקריים של אלצהיימר. ששלושת תתי-הסוגים הבולטים האלה פועלים כל אחד מהם כתוצאה מתהליך ביוכימי אחר. כל אחד מהם דורש טיפול שונה. הניסיון לטפל בכולם באותו אופן הוא נאיבי לא פחות מהניסיון לטפל בכל הזיהומים באותה אנטיביוטיקה.
העובדה שמחלת האלצהיימר מביסה בעקביות זה 30 שנה את גדולי המוחות במדע וברפואה היא חמורה מספיק. כל בר דעת יכול לראות שזאת אינה הגישה הנכונה. הרעיון לזהות את הגורם לייצור העמילואיד ולהסיר את אותו גורם לפני שמסירים את העמילואיד עצמו, אפילו לא נבדק.
אם אתם בסיכון גבוה לפתח אלצהיימר בגלל הגנים שבגופכם, אם כבר פיתחתם את המחלה או אם אהבתם פעם מישהו שחלה בה, הרווחתם את הזכות לחוש אומללים ומוטרדים מן המצב הזה.
אין פלא שלמדנו לפחד מאלצהיימר ולראות בה מחלה כל יכולה. להאמין שהמאבק אבוד. שהיא חסינה לכל טיפול.
עד עכשיו.
אומר זאת בבירור: אפשר למנוע אלצהיימר, ובמקרים רבים אפשר להביא להפיכת תהליך הירידה הקוגניטיבית. את זה בדיוק הוכחנו עמיתיי ואני במחקרים שעברו ביקורת עמיתים והתפרסמו בכתבי עת רפואיים מובילים - מחקרים המתארים, בפעם הראשונה, את התוצאה הזאת במטופלים. כן, אני יודע שהטענה שאפשר לתקן ירידה קוגניטיבית שמה ללעג עשרות שנים של ידע רווֵחַ, ושדרושה תעוזה רבה כדי לטעון שיש מאות מטופלים שזה מה שקרה להם בדיוק, ושידוע לנו היום על צעדים שכולנו יכולים לנקוט כדי למנוע ירידה בתפקוד הקוגניטיבי, שזמן רב סברו מומחים שהיא בלתי נמנעת ובלתי הפיכה. טענות אלה אכן מרחיקות לכת וראויות לכל פקפוק. אני מצפה שיעלו בכם לא מעט ספקות כשתקראו על 30 שנות המחקר במעבדה שלי, שהביאו למקרים הראשונים של שיפור בירידה הקוגניטיבית בקרב חולי אלצהיימר בשלביה הראשונים של המחלה ובמצבים שלעיתים קרובות קודמים למחלה עצמה, MCI (פגיעה קוגניטיבית קלה) ו-SCI (פגיעה קוגניטיבית סובייקטיבית). אני מצפה שתפקפקו כשתקראו את סיפוריהם של המטופלים האלה, שטיפסו ועלו בחזרה מתהומות הירידה הקוגניטיבית. אני מצפה שתפקפקו כשתקראו על התוכניות הטיפוליות המותאמות אישית שפיתחנו כדי למנוע מכל אחד ואחת פגיעה קוגניטיבית וגם, אם כבר התגלו סימנים, לעצור את הירידה בכושר המנטלי, לשקם את יכולות הזיכרון והחשיבה ולשוב לחיים של בריאות קוגניטיבית שלמה.
ביישום הפרוטוקול שאני מתאר, אנשים הסובלים מפגיעה קוגניטיבית שעדיין לא אובחנה כאלצהיימר ואנשים שהמחלה כבר שולטת בחייהם יכולים לא רק לעצור את הירידה הקוגניטיבית שהם כבר סובלים ממנה, אלא לעיתים קרובות אפילו להפוך את כיוונה. עבור אותם אנשים בשלבים האלה ההתקדמות לדמנציה קשה הייתה עד כה בלתי נמנעת, והם שמעו רק בשורות רעות מפי מומחים לכל מקום שאליו פנו. פרוטוקול נוגד-אלצהיימר זה שפיתחנו עמיתיי ואני משגר את המוסכמה הרווחת והעגומה הזאת היישר לפח האשפה של ההיסטוריה.
קבוצה, אולי פחות צפויה, של אנשים שהספר יוכל לשנות את חייהם הם כל מי שעבר את גיל 40. בראש רשימת החששות שלנו כשאנחנו מזדקנים (וכן, מבחינת ההזדקנות של המוח, הירידה מתחילה בגיל 40 בערך) עומד אובדן היכולות הקוגניטיביות שלנו. כי היכולות האלה - לקרוא מכתב מאדם אהוב ולהבין אותו, לעקוב אחרי עלילה של סרט או ספר, לראות את האנשים בחיינו ולהבין אותם, להבין את האירועים סביבנו ולדעת את מקומנו בעולם, לבצע פעולות יומיות בסיסיות כדי לא להיות שקי חומר תאי התלויים בעזרתם של אחרים כדי לאכול, להתלבש, להתנועע ולהתקלח, לזכור את האירועים בחיינו ואת האנשים שהיו במוקד אירועים אלה - הן היכולות המגדירות אותנו כבני אדם. כשאנחנו מאבדים את היכולות האלה, אנו מאבדים גם את עצם זהותנו כישות שיש משמעות לחייה. עבור אלה מכם שהתמזל מזלם ולא חוו ולוּ רמז לאובדן כל היכולות האלה אבל מודעים היטב לכך שהאיום הזה אולי אורב להם בעתיד, זה המסר שלי: תנשמו עמוק ותבינו שירידה קוגניטיבית - לרובנו לפחות, ובעיקר בתחילת התפתחותה - ניתנת לטיפול. למרות כל מה שאולי נאמר לכם, היא אינה חסרת תקווה ואינה בלתי הפיכה. להפך. לראשונה מעולם, התקווה והאלצהיימר נפגשות.
והסיבה לכך היא תגלית בסיסית אחת: "מחלת" האלצהיימר היא לא תוצאה של משהו שהמוח עושה ואינו אמור לעשות, שלא כמו סרטן שהוא תוצאה של תאים המתרבים בקצב מהיר מדי, או מחלות לב שהן תוצאה של חסימת כלי הדם ברובד טרשתי. מחלת האלצהיימר נובעת מתוכנית עצמית בריאה לצמצום הרשת הסינפטית במוח. אבל התוכנית השתגעה, זה מזכיר את מאמציו של מיקי מאוס לצוות על המטאטאים המכושפים לסחוב את דליי המים במקומו בסצנת "שוליית הקוסם" המפורסמת מ"פנטזיה", סרט האנימציה של דיסני מ-1940, שבו המטאטאים יוצאים משליטה. גם באלצהיימר, תהליך רגיל של משק בית במוח השתגע.
המסקנה מהמחקרים במעבדה שלנו היא זו: אף אחד לא צריך למות מאלצהיימר. אומר זאת שוב: אף אחד לא צריך למות מאלצהיימר.
סוף לאלצהיימר: התכנית הקוגניטיבית הראשונה למניעת ירידה קוגניטיבית והיפוכה מאת דייל ברדסן, יצא לאור באופוס