האם טיפול חד־פעמי עשוי להחליף שנים של תרופות בחולי מיאלומה נפוצה, ואולי אפילו להביא חלק מהם לריפוי? נתוני מעקב חדשים שהוצגו בכנס השנתי של האגודה הבינלאומית למיאלומה מספקים סיבה אמיתית לאופטימיות: חמש שנים לאחר עירוי בודד של תאי CAR-T, מחצית מהמטופלים שנבדקו היו בחיים וללא התקדמות המחלה, אף שלא קיבלו טיפול תחזוקתי או תרופות נוספות נגד המיאלומה.
התוצאה משמעותית במיוחד משום שמיאלומה, סוג של סרטן דם המתפתח בתאי הפלזמה שבמח העצם, נחשבת עד היום למחלה שאפשר לשלוט בה במשך שנים, אך בדרך כלל לא לרפא. החולים עוברים מקו טיפול אחד לאחר, ולעיתים ממשיכים ליטול שילובי תרופות גם בתקופות שבהן המחלה נמצאת בהפוגה. האפשרות לקבל טיפול אחד ולהישאר ללא טיפול נוסף במשך חמש שנים משנה למעשה את גבולות הציפייה מהטיפול.
מחצית מהחולים ללא התקדמות לאחר חמש שנים
הנתונים מגיעים מקבוצת מחקר שכללה 20 חולים במיאלומה נפוצה שחזרה או הפסיקה להגיב לטיפול. המשתתפים קיבלו בעבר בין קו טיפול אחד לשלושה, טופלו במעכב פרוטאזום ומחלתם הייתה עמידה ללנלידומיד, אחת התרופות המרכזיות לטיפול במיאלומה.
כל אחד מהמטופלים קיבל עירוי יחיד של טיפול CAR-T בשם סילטקבטג'ן אוטולאוסל, או בקיצור cilta-cel, המשווק בשם Carvykti ומפותח בידי ג'ונסון אנד ג'ונסון ו-Legend Biotech.
לאחר זמן מעקב חציוני של מעט יותר מחמש שנים, עשרה מתוך 20 המשתתפים נותרו בחיים וללא התקדמות המחלה. שיעור ההישרדות הכוללת לאחר חמש שנים הגיע ל־69.2%, ומשך הזמן החציוני עד להתקדמות המחלה או למוות עמד על 60.5 חודשים.
חשוב לא פחות: המטופלים לא קיבלו טיפול תחזוקתי לאחר העירוי. כלומר, אצל מחציתם טיפול חד־פעמי הספיק כדי לבלום את המחלה במשך חמש שנים לפחות.
אצל שלושה מהמטופלים בוצעה לאחר חמש שנים גם בדיקה רגישה במיוחד לאיתור מחלה שאריתית מזערית. אצל שלושתם לא נמצאו תאים ממאירים ברמת רגישות של תא אחד למיליון. מדובר במספר קטן מדי כדי להסיק ממנו מסקנה גורפת, אבל זו עדות לכך שאצל חלק מהחולים התגובה עשויה להיות לא רק ממושכת, אלא גם עמוקה מאוד.
תוצאות דומות גם בחולים שכבר עברו טיפולים רבים
הנתונים החדשים מתחברים לתוצאות ארוכות הטווח של מחקר CARTITUDE-1, שפורסמו בכתב העת Journal of Clinical Oncology. במחקר השתתפו 97 חולים שמחלתם חזרה או הייתה עמידה לטיפול. מצבם היה מתקדם בהרבה: הם עברו חציון של שישה קווי טיפול קודמים, וכמעט כולם כבר לא הגיבו לדראטומומאב.
חמש שנים לאחר עירוי CAR-T יחיד, 32 מהמטופלים, כ־33%, היו עדיין בחיים וללא התקדמות המחלה ובלי שקיבלו טיפול נוסף נגד מיאלומה. כמעט כל המטופלים הללו הגיעו לתגובה מלאה מחמירה, ההגדרה הקלינית העמוקה ביותר של תגובה לטיפול.
הפער בין שליש מהמטופלים במחקר הראשון למחצית במחקר החדש עשוי להיות משמעותי. הוא מעלה את האפשרות שככל שנותנים את טיפול ה־CAR-T מוקדם יותר, לפני שהחולה עבר שורה ארוכה של טיפולים ולפני שמערכת החיסון שלו נחלשה, כך גדל הסיכוי להפוגה עמוקה וממושכת. עם זאת, מחקר CARTITUDE-2 כלל רק 20 משתתפים, ולכן יהיה צורך לאשר את התוצאה במחקרים גדולים ומבוקרים.
האם חולי מיאלומה לא חיו בעבר חמש שנים?
בהחלט כן. ההישרדות ממיאלומה השתפרה באופן דרמטי בשני העשורים האחרונים בזכות השתלות מח עצם עצמיות, מעכבי פרוטאזום, תרופות אימונומודולטוריות, נוגדנים וטיפולים ביולוגיים חדשים. אצל חולה שאובחן בשלב מוקדם, מגיב היטב לטיפול ונמצא בסיכון רגיל, הישרדות של חמש שנים ואף יותר כבר אינה תופעה נדירה.
מחקרי אוכלוסייה מראים כי משך ההישרדות החציוני לאחר אבחון המחלה כמעט הוכפל מאז אמצע שנות האלפיים. בבריטניה, למשל, הוא עלה מכ־2.4 שנים בקרב מי שאובחנו ב־2005 לכ־4.5 שנים בקרב מי שאובחנו ב־2019. אצל חולים צעירים ובסיכון רגיל הוא עשוי להיות ארוך הרבה יותר.
לכן, החידוש אינו בעצם האפשרות לחיות חמש שנים עם מיאלומה. ההישג יוצא הדופן הוא חיים במשך חמש שנים ללא התקדמות המחלה, לאחר טיפול יחיד וללא טיפול תחזוקתי, אצל אנשים שמחלתם כבר חזרה או הפסיקה להגיב לתרופות.
במיאלומה מתקדמת, כל חזרה של המחלה נוטה להיות קשה יותר לטיפול, וההפוגות המושגות בקווי הטיפול המאוחרים בדרך כלל מתקצרות. העובדה ששליש מהחולים שעברו שישה קווי טיפול בממוצע נותרו ללא התקדמות במשך חמש שנים היא זו שהופכת את התוצאה לחריגה.
מהו טיפול CAR-T?
CAR-T מכונה לעיתים "תרופה חיה", משום שהטיפול מיוצר מתאי מערכת החיסון של המטופל עצמו. תחילה אוספים מדמו תאי T, שתפקידם לזהות ולהשמיד איומים בגוף. התאים נשלחים למעבדה, ושם מוחדר לתוכם חומר גנטי שמורה להם לייצר קולטן מלאכותי בשם CAR.
הקולטן מתוכנן לזהות חלבון מסוים על פני התא הסרטני. במקרה של Carvykti, המטרה היא חלבון בשם BCMA, שנמצא בכמות גדולה על תאי הפלזמה הממאירים הגורמים למיאלומה.
התאים המהונדסים עוברים ריבוי במעבדה ומוחזרים אל המטופל בעירוי יחיד, לאחר טיפול כימותרפי קצר שנועד להכין את הגוף לקליטתם. מרגע שנכנסו לגוף, הם אמורים לאתר את תאי המיאלומה, להיצמד אליהם ולהשמיד אותם. חלק מהתאים יכולים להישאר בגוף ולהמשיך לפעול נגד המחלה גם זמן רב לאחר העירוי.
האם אפשר כבר לדבר על ריפוי?
התוצאות מקרבות את עולם המיאלומה למקום שבו אפשר לפחות להתחיל לשאול את השאלה. הישרדות של חמש שנים ללא התקדמות, ללא טיפול נוסף ובחלק מהמקרים ללא מחלה שניתנת לזיהוי, עשויה להתאים למה שמכונה "ריפוי תפקודי": מצב שבו לא ניתן לקבוע בוודאות שכל תא סרטני נעלם, אבל המחלה אינה חוזרת ואינה מחייבת טיפול.
עם זאת, עדיין מוקדם לקבוע שמדובר בריפוי. המעקב נמשך מעט יותר מחמש שנים, מיאלומה יכולה לחזור גם לאחר הפוגה ארוכה, והמחקר החדש קטן ואינו כולל קבוצת ביקורת. בנוסף, העובדה שמחצית מהמטופלים נותרו ללא התקדמות פירושה שגם אצל המחצית האחרת המחלה התקדמה או שהמטופלים מתו במהלך המעקב.
ניסוח מדויק יותר בשלב זה הוא שהטיפול מאפשר לחלק מהחולים הפוגה עמוקה, ממושכת ונטולת טיפול, תוצאה שלפני שנים מעטות נראתה כמעט בלתי אפשרית במחלה חוזרת.
CAR-T אינו טיפול פשוט. הפעלתה החזקה של מערכת החיסון עלולה לגרום לתסמונת שחרור ציטוקינים, הכוללת חום גבוה, ירידה בלחץ הדם ולעיתים פגיעה באיברים. בניתוח משולב של מחקרי Carvykti התסמונת הופיעה אצל 84% מהמטופלים, אך רק אצל כ־4% הייתה בדרגה חמורה.
סיכונים נוספים כוללים פגיעות נוירולוגיות, זיהומים, ירידה ממושכת בספירות הדם, מחסור בנוגדנים ובמקרים נדירים גם ממאירויות משניות. בשל כך הטיפול ניתן במרכזים רפואיים ייעודיים ומחייב מעקב צמוד.
הבעיה המרכזית היא המחיר - עד 1.2 מיליון שקל לטיפול
מחירו הצפוי של טיפול Carvykti בישראל עשוי להגיע לכמיליון עד 1.2 מיליון שקל למטופל. זהו אומדן ולא מחיר ציבורי סופי, שכן העלות בפועל תלויה במשא ומתן מול היצרן, בהסכמי הנחה ובשאלה אילו הוצאות אשפוז, ייצור ומעקב נכללות בתחשיב.
הסכומים אינם חריגים בעולם ה־CAR-T. כאשר הטיפולים הראשונים מהסוג הזה נכנסו לישראל, עלותם הכוללת הוערכה בכמיליון עד 1.4 מיליון שקל לחולה. המחיר הגבוה נובע בין היתר מכך שלא מדובר בתרופה המיוצרת בפס ייצור רגיל, אלא בתהליך אישי ונפרד לכל חולה, הכולל איסוף תאים, הנדסה גנטית, ריבוי, הקפאה, שינוע, אשפוז ומעקב.
מנגד, להערכה הכלכלית יש גם צד נוסף. חולה שנשאר חמש שנים ללא טיפול תחזוקתי אינו זקוק במשך התקופה לשילובי תרופות יקרים הניתנים מדי חודש, לאשפוזי יום תכופים ולטיפולים חוזרים. לכן העלות הראשונית העצומה אינה בהכרח משקפת את מלוא המאזן הכלכלי לאורך זמן.
השימוש ב-Carvykti בשלב המוקדם שנבדק במחקר עדיין אינו ממומן במסגרת סל הבריאות הישראלי. אם הנתונים יאושרו במחקרים גדולים יותר, הדיון כבר לא יעסוק רק במחירה של מנה אחת, אלא במחיר מול האפשרות להעניק לחלק מהחולים שנים ארוכות ללא מחלה פעילה וללא טיפול נוסף.
בשורה התחתונה, מיאלומה עדיין אינה מוגדרת מחלה בת־ריפוי, אבל תוצאות ה־CAR-T מתחילות לערער על ההנחה הזאת. מחצית מהמטופלים במחקר החדש נותרו בחיים וללא התקדמות במשך חמש שנים לאחר עירוי אחד בלבד. גם אם המספרים דורשים אימות, מדובר באות ברור לכך שעבור חלק מהחולים, העתיד עשוי לא להיות עוד רצף אינסופי של טיפולים, אלא טיפול אחד שמעניק שנים של שקט.