פריצת דרך בטיפול בסרטן הלבלב: לפגוע בגידול בדרך לא שגרתית

מחקר חדש מציע אסטרטגיה טיפולית חדשה לאחד מסוגי הסרטן הקטלניים ביותר. באמצעות שילוב תרופות שכבר קיימות, במקום לפגוע ישירות במוטציה המרכזית שמניעה את המחלה, החוקרים מצאו דרך עקיפה להחליש את מנגנון הצמיחה של הגידול. הממצאים עשויים להשפיע על סוגי סרטן נוספים בעתיד

סרטן הלבלב נחשב לאחד מסוגי הסרטן הקשים והקטלניים ביותר לטיפול. אחד הסוגים השכיחים שלו הוא Pancreatic Ductal Adenocarcinoma - גידול אגרסיבי שלרוב מתגלה בשלב מתקדם ומגיב בצורה מוגבלת לטיפולים קיימים.

כעת מציג מחקר חדש גישה טיפולית חדשנית שעשויה לפתוח אפשרויות חדשות להתמודדות עם המחלה - באמצעות שילוב תרופות שכבר קיימות בשימוש רפואי.

ברוב המוחלט של מקרי סרטן הלבלב קיימת מוטציה בגן KRAS. המוטציה גורמת לחלבון KRAS להיות פעיל באופן קבוע ולשלוח אותות המובילים לחלוקה בלתי מבוקרת של תאים סרטניים.

אותות אלה עוברים דרך מסלול ביולוגי הכולל בין היתר את מערכת האיתות RAF-MEK-ERK signaling pathway שמפעילה מנגנונים המעודדים את צמיחת הגידול.

למרות שהגן KRAS נחשב למנוע מרכזי של סרטן הלבלב, ניסיונות לפתח תרופות שמנטרלות אותו ישירות הצליחו רק באופן חלקי. אחת הסיבות היא שמוטציה מסוימת ב-KRAS - שניתן לתקוף בעזרת תרופות - נדירה יחסית בסרטן הלבלב, וגידולים נוטים לפתח עמידות לטיפול.

במקום לנסות לחסום ישירות את KRAS, החוקרים בחנו מנגנון אחר במערכת הבקרה של התא.

חלבון חשוב בשם RB1 משמש כמעין "בלם" על מחזור התא ומונע חלוקה בלתי מבוקרת. כאשר RB1 פעיל, הוא יכול לעכב את פעילות KRAS ואת מסלולי האיתות שמעודדים את צמיחת הגידול.

אלא שבסרטן הלבלב, פעילות RB1 מנוטרלת באמצעות מערכת חלבונים אחרת המכונה ציר Cyclin D1-CDK4/6-RB1. מערכת זו גורמת להשבתת RB1 ומאפשרת לתאי הסרטן להמשיך להתחלק.

כדי לשחזר את פעילות RB1, החוקרים השתמשו בתרופות מקבוצת CDK4/6 inhibitors - תרופות שכבר נמצאות בשימוש בטיפול בסרטן השד.

תרופות אלה מונעות את השבתת RB1 וכך מאפשרות לו לחזור ולפעול כחלבון מדכא גידולים.

בשלב ראשון התברר כי התרופות מצליחות לעצור את חלוקת תאי הסרטן ולגרום להם להיכנס למצב ביולוגי מיוחד שנקרא הזדקנות תאית - מצב שבו התא מפסיק להתחלק אך אינו מת.

למרות שהטיפול הצליח לעצור את צמיחת הגידול, הוא לא גרם למוות מספק של תאי הסרטן. החוקרים גילו כי התאים מצליחים להפעיל מחדש מנגנוני הישרדות.

התברר כי בעקבות הטיפול מופעל מסלול איתות נוסף הקשור לקולטן בשם EGFR. מסלול זה מפעיל מחדש את אותות הצמיחה בתאים ומסייע להם לשרוד.

כדי להתגבר על מנגנון ההישרדות הזה, החוקרים שילבו את תרופות ה-CDK4/6 עם תרופות החוסמות את EGFR, בהן:
• Gefitinib
• Cetuximab

השילוב בין התרופות הצליח לגרום למוות של תאי הסרטן במודלים ניסויים שונים - כולל במודלים של עכברים ובגידולים אנושיים שהושתלו בניסויים.

המחקר חשף גם מנגנון טיפולי חשוב נוסף שנקרא סנוליזה - חיסול סלקטיבי של תאים שנכנסו למצב הזדקנות תאית.

בשלב הראשון התרופות גורמות לתאי הסרטן להפסיק להתחלק ולהיכנס להזדקנות. לאחר מכן, חסימת מסלול EGFR גורמת למוות של אותם תאים.

החוקרים מדגישים כי סדר הטיפול חשוב במיוחד: תחילה יש לתת את התרופות שמעוררות הזדקנות תאית, ורק לאחר מכן את התרופות שמחסלות את התאים.

אחת הדאגות בגישות טיפול מסוג זה היא פגיעה בתאים בריאים שנכנסים להזדקנות. כדי לבדוק זאת השתמשו החוקרים במודלים מתקדמים בעכברים המאפשרים לעקוב אחר תאים מזדקנים בגוף.

התוצאות היו מעודדות: לא נמצאו סימנים להזדקנות תאית ברקמות בריאות בעקבות הטיפול, מה שמצביע על פוטנציאל לחלון טיפולי בטוח.

החוקרים מציינים כי הגישה החדשה עשויה להיות רלוונטית גם לסוגי סרטן נוספים שבהם קיימים מנגנונים דומים של אינטראקציה בין גנים אונקוגניים לחלבונים מדכאי גידול.

יתרון נוסף הוא העובדה שהטיפול מבוסס על תרופות שכבר מאושרות לשימוש רפואי, מה שעשוי להאיץ את המעבר לניסויים קליניים בבני אדם.

סרטן הלבלב נחשב כיום לאחד מסוגי הסרטן הקטלניים ביותר, עם שיעורי הישרדות נמוכים במיוחד. לכן כל פריצת דרך בהבנת המנגנונים הביולוגיים של המחלה עשויה להיות משמעותית.

המחקר החדש מדגים כיצד הבנה עמוקה של האינטראקציות המולקולריות בתוך התא יכולה להוביל לאסטרטגיות טיפוליות חדשות - גם כאשר היעד המרכזי, כמו KRAS, נחשב במשך שנים לבלתי ניתן לטיפול ישיר.

אם ממצאים אלו יאושרו במחקרים קליניים, ייתכן שבעתיד ניתן יהיה לפתח טיפול יעיל יותר לאחד מסוגי הסרטן הקשים ביותר לריפוי.